20-40 мг
30-60 мг
Транквилизаторы
Феназепам
Алпразолам (ксанакс)
Клоназепам (ривотрил)
1-2 мг
1-4 мг
1-4 мг
Антипсихотики
атипичные
Сульпирид (эглонил)
Рисперидон (рисполепт)
Оланзапин (зипрекса)
Хлорпротиксен (труксал)*
50-400 мг
1-2 мг
5-10 мг
15-45 мг
типичные
Галоперидол (галдол)*
Трифлуоперазин (стелазин)*
5-10 мг
5-10 мг
Соматотропные средства
Витамины
Тиамин
Пиридоксин
25-50 мг
40-320 мг
Микроэлементы
Кальций добезилат
Магния цитрат
750-1000 мг
300-400 мг
бета-адреноблокаторы
Атенолол
Пропранолол
25-50 мг
40-80 мг
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил
50-100 мг
Прокинетики
Цизаприд
15-30 мг
Спазмолитики
Дицетел
Дротаверин
150-300 мг
120-240 мг
Интеросептики
Интетрикс
4 капс.
Бактериальные препараты
Примодофилюс-бифидус
2 капс.
*- препараты, которые использовались только во 2-й фазе исследований
В исследованиях антидепрессантов и нейролептиков для коррекции стойких инсомнических расстройств допускалось дополнительное назначение небольших доз бензодиазепинов: феназепам 0,5-2 мг, альпразолам (ксанакс) 0,25-1 мг, нитразепам (радедорм) 5-10 мг.
Учитывая сложность клинической структуры изученных органных неврозов и отсутствие специальных инструментов объективной оценки тяжести функциональных расстройств за основной критерий оценки эффективности был принят параметр "улучшение состояния" Шкалы общего клинического впечатления CGI [Guy W., 1987] (пункт 3). В качестве дополнительных критериев оценки эффективности использовались редукция исходного суммарного балла Аналоговой шкалы оценки функциональных симптомов и Госпитального опросника по тревоге и депрессии на >50% на момент окончания исследования.
Аналоговая шкала оценки функциональных симптомов, составленная специально для проведения исследований по терапии пациентов с органными неврозами, включает 23 симптома нарушений функций бронхолегочной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем у пациентов с СГВ, СДК и СРК соответственно. Каждый симптом оценивается пациентом по степени тяжести от 0 до 10 (0= симптома нет; 1-3= слабо беспокоит или ограничивает; 4-6= средне беспокоит или ограничивает; 7-9= сильно беспокоит или ограничивает; 10= крайне беспокоит или ограничивает).
Клиническое обследование и оценка состояния больных с применением указанных инструментов проводилась исходно, перед назначением терапии и далее регулярно, один раз в неделю.
С целью оценки переносимости и безопасности во время исследования регистрировались все изменения в соматическом и психическом состоянии пациентов, очевидно или вероятно связанные с проводимой фармакотерапией.
Полностью завершили 6-недельный курс терапии в 1 фазе 264 из 295 пациентов. Преждевременная отмена терапии из-за побочных эффектов психотропных средств потребовалась 26 пациентам (еще 5 выбыло по другим причинам, не связанным с фармакотерапией). Из них 14 больных получали современные антидепрессанты, остальные 12 – атипичные нейролептики. Причины отмены терапии при использовании селективных серотонинергических антидепрессантов (циталопрам, пароксетин, тианептин – 12 из 14 наблюдений) включали головные боли, тошноту, усиление абдоминалгий, диарею (возникновение или усиление в случае СРК), отмена миансерина у 2-х пациентов потребовалась в связи с выраженным седативным эффектом. Основные причины преждевременной отмены атипичных нейролептиков (сульпирид, рисперидон, оланзапин) – галакторея, дисменорея, прибавка в весе. Отмена нейролептиков из-за экстрапирамидных побочных эффектов регистрировалась только у 2-х пациентов, принимавших рисперидон.
Относительно малое число побочных эффектов не позволяет выполнить дифференцированную оценку переносимости основных классов психотропных средств при различных органных неврозах. Учитывая примерно пропорциональное распределение указанных случаев по группам СГВ, СДК и СРК, а также тот факт, что каких-либо стойких нарушений функционального статуса органов и систем при использовании перечисленных в таблице 2 препаратов не регистрировалось, можно предположить, что современные антидепрессанты и нейролептики являются сравнительно безопасными средствами лечения больных с органными неврозами.
Суммарная оценка эффективности сравниваемых методов лечения по Шкале общего клинического впечатления свидетельствует о превосходстве всех изученных психотропных средств над базисной терапией СГВ, СДК и СРК (рисунок 1).
Рисунок 1. Доли (в %) пациентов с полным/выраженным эффектом в группах СГВ, СДК и СРК на момент окончания 1-й 6-недельной фазы терапии.
В сумме доля пациентов с полной/умеренной редукцией синдромов гипервентиляции, Да Коста и раздраженного кишечника при психофармакотерапии значительно превышает аналогичные показатели, полученные при использовании базисной соматотропной терапии: 38% против 16% при СГВ (р<0.01), 34% против 12% при СДК (р<0.01) и 19% против 10% при СРК (р<0.05) соответственно.
При этом, как можно видеть из диаграммы на рисунке 1, установленные ранее признаки гетерогенности изученных органных неврозов, реализуются и в результатах лечения. Наиболее выраженный эффект монотерапии психотропными средствами наблюдается при СГВ – 38%, протекающем, несмотря на длительное персистирование симптоматики, с транзиторными обострениями в рамках конституционально обусловленных ипохондрических реакций. Примерно на том же уровне – 34%, остаются результаты терапии СДК (различия с СГВ не выходят за рамки статистической тенденции, р= 0,076), обнаруживающего преимущественно фазное ремиттирующее течение. Наименьшие доли респондеров установлены в группе СРК – лишь 19% (р<0.001 в сравнении с СГВ и СДК). Этот факт получает обоснованное объяснение, если обратиться к установленным особенностям спектра коморбидной психической и соматической патологии у пациентов с функциональными расстройствами кишечника. Так, при СРК (в сравнении с СГВ и СДК) наблюдаются значительно более тяжелые психические заболевания – значительно возрастает удельный вес эндогенной аффективной (циклотимия) и процессуальной (органоневротическая шизофрения) патологии, а также явлений сверхценной ипохондрии. В то же время СРК характеризуется наибольшей частотой сопутствующей хронической соматической патологии, соучаствующей в манифестации и динамике функциональных нарушений кишечника.
Рисунок 2. Доли респондеров, получавших монотерапию транквилизаторами (алпразолам, клоназепам, феназепам), антидепрессантами (циталопрам, пароксетин, тианептин, миансерин) или нейролептиками (сульпирид, рисперидон, оланзапин), в группах СГВ, СДК и СРК.
С целью уточнения спектра клинической активности основных классов психотропных средств в рамках трех рассматриваемых в настоящем исследовании органных неврозов был предпринят дифференцированный анализ динамики ведущих в клинической картине СГВ, СДК и СРК психопатологических и соматических симптомокомплексов (рисунок 2). В результате выявлены следующие закономерности. При терапии СГВ наиболее выраженный эффект наблюдается при использовании бензодиазепиновых анксиолитиков (алпразолам, клоназепам, феназепам) – 26% из 38% респондеров. Такой результат объясняеся тем, что доминирующие у пациентов с СГВ психические расстройства – кратковременные тревожно-ипохондрические реакции (сопровождающихся обострением функциональных нарушений бронхолегочной системы) – являются наиболее адекватной мишенью для транквилизаторов. В группе СДК, характеризующегося более тяжелыми тревожно-фобическими расстройствами (паническое, генерализованное тревожное), а также нарастанием доли депрессивной патологии, наряду с относительно высоким эффектом транквилизаторов отмечается увеличение доли респондеров на терапию современными антидепрессантами (циталопрам, пароксетин, тианептин, миансерин): общий процент респодеров в группе СДК – 34% складывается приемущественно из долей пациентов с удовлетворительным эффектом применения транквилизаторов (19%) и антидепрессантов (13%). Иные тенденции выявляются в результатах лечения больных с СРК, протекающего, как правило, в сопряженности с циклическими эндогенными депрессиями, а также с явлениями сверхценной ипохондрии (сопровождающимися идиопатическими алгиями), в том числе и при вялотекущей шизофрении. Наиболее эффективными средствами психофармакотерапии в группе СРК становятся антидепрессанты и нейролептики (сульпирид, оланзапин, рисперидон), обеспечивающие значительное улучшение состояния пациентов в 10% и 8% соответственно при общем проценте респодеров 19%.
В то же время, как можно видеть из диаграммы на рисунке 1, эффективность монотерапии психотропными средствами нельзя признать удовлетворительной. Полная одновременная редукция симптомов СРК и психопатологических расстройств выявляется, в лучшем случае, примерно у 1/3 больных (в группах СГВ и СДК). На основании установленных клинических характеристик органных неврозов, изложенных в предыдущих главах, можно предположить, что низкая эффективность методов психофармако- и соматотропной терапии, использующихся в отрыве друг от друга, связана с соучастием в формировании СГВ, СДК и СРК психической и соматической патологии. Соответственно можно ожидать, что комбинированное применение психотропного и соматотропного фармакологического воздействия позволит улучшить результаты лечения больных органными неврозами. Подтверждением выдвинутого предположения служат результаты 2-й фазы исследования лекарственной терапии, представленные ниже.
2 фаза: рациональная комбинированная терапия психотропными и соматотропными (препараты базисной терапии) средствами.
Выборку 2 фазы исследования составили 208 пациентов с умеренным или незначительным/отсутствием эффекта в результате лечения в 1 фазе (включая больных, преждевременно выбывших из 1-й фазы из-за непереносимости психотропных средств): 53 из группы СГВ, 65 – СДК и 91 – СРК. Выбор средств для комбинированной терапии во 2 фазе производился эмпирически: присоединение средств базисной терапии к психотропным средствам и назначение психотропных препаратов больным из группы базисной терапии проводилось в зависимости от особенностей психопатологического и соматического статуса в результате совместной консультации с участием психиатров и соответствущих специалистов (пульмонологов, кардиологов, гастроэнтерологов).
Результаты 6-недельной 2 фазы лечения свидетельствуют о значительном и достоверном повышении эффективности терапевтического воздействия: общие доли больных с полным/выраженным эффектом в группе СГВ составили 46% против 38% при психотропной и 16% при соматотропной терапии в 1-й фазе, в группе СДК – 54% против 34% и 12%, в группе СРК - 71% против 19% и 10% соответственно (таблица 3).
Таблица 3. Соотношение монотерапии психотропными средствами, базисной соматотропной терапии и комбинированной фармакотерапии среди эффективных курсов лечения органных неврозов.
Метод лечения
СГВ
СДК
СРК
Психофармакотерапия
38%
34%
19%
Соматотропная терапия
16%
12%
10%
Комбинированная фармакотерапия
46%
54%
71%
Для уточнения дифференцированных показаний к применению психотропных средств и препаратов базисной терапии, учитывающих как синдромальную структуру функциональных расстройств, так и особенности коморбидной психической и соматической патологии, проводился дополнительный анализ эффективности терапии в соответствии с установленными клиническими характеристиками СГВ, СДК и СРК.
В результате проведенного анализа установлены достоверные различия в эффективности транквилизаторов, антидепрессантов, атипичных нейролептиков и препаратов базисной терапии.
Монотерапия изученными психотропными средствами и изолированной (без психофармакотерапии) базисной терапией наиболее эффективны в случаях СГВ (рисунок 1) – в сумме 54% (против 46% при СДК и 29% при СРК). У большинства (42% из 54%) пациентов полная и параллельная редукция психопатологической симптоматики и функциональных расстройств бронхолегочной системы наблюдалась уже на 10-14 дни терапии транквилизаторами класса высокопотенциальных бензодиазепинов, тогда как достоверная редукция симптомов СГВ в группе базисной терапии регистрировалась не ранее 20 дня лечения. Несмотря на малый объем наблюдений можно предполагать, что выявленные различия между психотропными и соматотропными средствами в скорости реализации эффекта объясняются следующими обстоятельствами. Функциональные расстройства дыхания формируются в ряду симптомов конституционально обусловленных (психосоматическая конституция с явлениями “поведенческой одышки”), преимущественно психогенно обусловленных реакций тревожно-ипохондрических реакций и не обнаруживают сопряженности с актуальной соматической патологией органов дыхания. Соответственно, более выраженное терапевтическое воздействие на психопатологические нарушения сопровождается более быстрой и эффективной редукцией всех составляющих ипохондрического симптомокомплекса, включая и проявления СГВ. С другой стороны, ипохондрические реакции при СГВ, как правило, обратимы и с легкостью редуцируются при любом терапевтическом воздействии (фармако-, психотерапия), оказывающем нормализующее воздействие на функциональное состояние бронхолегочной системы. Последнее, по-видимому, объясняет достаточно высокий эффект даже от применения базисной терапии СГВ (бета-адреноблокаторов, витаминов, микроэлементов), которая в данном случае выступает в качестве симптоматического лечения.
При терапии СДК, обнаруживающего сопряженность преимущественно с тревожно-фобическими расстройствами (47 пациентов из 65 участвоваших во 2 фазе, включая 35 с паническим расстройством и 12 с генерализованным тревожным расстройством) полная/значительная редукция патологических проявлений достигнута при комбинированном применении высокопотенциальных бензодиазепинов и селективных антидепрессантов (28% и 23% от суммарного показателя 54%), причем присоединение средств базисной терапии (бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов) для повышения эффективности лечения требовалось достоверно чаще, чем при СГВ (19% против 11%, р<0.05).
Терапия СРК, который характеризуется наиболее сложными взаимосвязями между функциональными расстройствами с одной стороны и психопатологической и соматической составляющей – с другой, представляет собой намного более сложную задачу, чем лечение пациентов с СГВ. Соответственно почти половину выборки для 2 фазы фармакологических исследований составили именно больные с СРК (91 из 208 пациентов, получавших лечение во 2 фазе). Следует также подчеркнуть, что размер долей респондеров после назначения комбинированной терапии в группе СРК увеличился в занчительно большей степени – более чем в 3 раза, с 29% (суммарная эффективность психофармако- и базисной терапии в 1 фазе) до 71%, тогда как в группах СГВ и СДК соответствующий прирост общего показателя эффективности составил лишь 2% и 8%).
Учитывая сложность психосоматических соотношений фармакотерапия СРК заслуживает более подробного анализа. Так, у больных с СРК и депрессивными расстройствами (58 наблюдений) наиболее эффективной была терапия серотонинергическими антидепрессантами (пароксетин, тианептин) в сочетании с соматотропными средствами, стимулирующими моторные функции толстого кишечника (прокинетики, желчегонные препараты, слабительные). Такое сочетанное воздействие в большинстве случаев сопровождалось полной редукцией психопатологической симптоматики и проявлений СРК. Причем у 14 пациентов без достаточного эффекта от сочетанной терапии антидепрессантами и прокинетиками значительное улучшение состояния (у 2 - полная редукция) отмечалось после присоединения сульпирида.
У пациентов с СРК и явлениями ипохондрического развития (24 наблюдения) значительное улучшение достигнуто при комбинированном назначении атипичных нейролептиков, в первую очередь – сульпирида, с бактериальными препаратами (полная/значительная редукция проявлений заболевания отмечена в 18 случаях)[16]. Соматотропный эффект достигнут преимущественно за счет купирования функциональных нарушений толстого кишечника в результате коррекции микрофлоры в просвете кишки.
Особо следует выделить 9 пациентов с СРК и ипохондрическим развитием в рамках вялотекущей шизофрении. В этой подгруппе с длительными и резистентными болевыми синдромами (по типу идиопатических алгий), а также явными негативными изменениями наиболее эффективными (6 из 9 пациентов) были атипичные (рисперидон 1-4 мг/сут, оланзапин 5-10 мг/сут) и т.н. “традиционные” нейролептики, обладающие наиболее выраженным эффектом в отношении сверхценных образований и стойких мономорфных алгических нарушений – галоперидол (до 5-10 мг/сут), трифлуоперазин (5-10 мг/сут).
Выраженность вторичного дисбактериоза, часто встречающегося у пациентов с ипохондрическим развитием, определяет показания к сопутствующей терапии бактериальными препаратами, нормализующими микрофлору кишечника.
Следует также отметить, что степень редукции функциональных расстройств толстой кишки в структуре СРК в значительной степени дифференцируется в зависимости от используемых психотропных средств. Так, наиболее комплексное воздействие оказывает атипичный нейролептик сульпирид. Применение данного нейролептика сопровождается достоверной редукцией как депрессивных и тревожных расстройств, так и ряда составляющих синдрома СРК: тяжесть абдоминалгий снижается на 60%, диареи на 68%, метеоризма на 54%. По всем этим показателям сульпирид статистически значимо превосходит антидепрессанты (пароксетин, тианептин, Р<0,05). В сравнении с базисной терапией отмечается достоверно более выраженное воздействие на гипермоторные нарушения - диарея (Р<0,01) и сопоставимый эффект в отношении абдоминалгий. В то же время следует отметить закономерное снижение эффективности сульпирида в отношении депрессивной симптоматики при сопоставлении с серотнинергическими антидепрессантами: 36% редукция депрессии в группе сульпирида против 70% и 72% в группах пароксетина и тианептина соответственно.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32
