ГАМКергическая теория депрессии у человека
МОСКОВСКИЙ ПСИХОЛОГО-СОЦИАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ
РЕФЕРАТ ПО ПСИХОФИЗИОЛОГИИ НА ТЕМУ:
Гамкергическая теория депрессии у человека
Студентка:
КондратьеваД.А.
Группа:
22ПМ/4-08
Преподаватель:
МОСКВА 2006
Содержание
Биологические закономерности депрессии………………….………….3
ГАМК, тревога и депрессия………………………………………………5
Заключение……………………………………………………………….11
Литература………………………………………………………………..14
Биологические закономерности депрессии.
В последние годы актуальными являются исследования, связанные со стрессом и определением его вклада в патогенез невротических и аффективных расстройств.
Выявлено, что при депрессивных расстройствах наблюдаются супрессия Т-клеточного иммунитета, снижение количества натуральных киллеров, дисрегуляция факторов неспецифической резистентности, активация гуморальных факторов иммунитета. Иммунные нарушения сопряжены с изменением нейроэндокринной регуляции, проявляющейся повышением уровня кортизола и активацией нейромедиаторного обмена. Различный характер иммунобиологического реагирования соотносится с особенностями клинического полиморфизма аффективных расстройств. Биполярные аффективные расстройства характеризуются наиболее значимыми нарушениями. В то же время, характерной особенностью психонейроиммунных взаимодействий при хронических аффективных расстройствах (дистимии) является высокая активность параметров нейромедиаторного обмена (серотонина и дофамина) при нормальной концентрации гормонов. Использование кластерного анализа позволило выявить ученым взаимосвязи клинических характеристик депрессивных расстройств с иммунологическими, нейромедиаторными и гормональными показателями, что доказывает вовлеченность этих гомеостатических систем в механизмы психонейроиммуномодуляции и в патогенез депрессивных расстройств. Степень выраженности депрессивной симптоматики сопряжена с параметрами нейромедиаторного обмена, концентрацией адренокортикотропного гормона, количеством хелперов/индукторов, а длительность заболевания коррелирует с количеством цитолитических киллеров/супрессоров, натуральных киллеров, В-лимфоцитов.
Таким образом, основные закономерности психонейроиммуномодуляции при депрессии проявляются дисбалансом иммунной, нейромедиаторной и гормональной систем.
Рассматривая общие нейрохимические, фармакологические и нейрофизиологические аспекты тревоги и депрессии, ученые формулируют концепцию о взаимосвязи тревоги и депрессии в единый патогенный процесс.
Стресс является ведущим фактором патогенеза ЦНС, в первую очередь тревоги и депрессии - наиболее распространенных заболеваний психики [35, 50,51,52]. Гетерогенность механизмов патогенеза и форм тревоги и депрессии, высокий процент коморбидности, а также сходство многих клинических проявлений существенно затрудняет диагностику и терапию данных патологий [22,52]. За последние десятилетия выдвинуто множество гипотез о механизмах возникновения тревоги и депрессии [35,72], однако полная картина их патогенеза еще не известна. Наличие одной из указанных патологий осложняет терапию другой патологии, является предиктором плохого терапевтического результата и фактором риска возникновения других заболеваний ЦНС [50,51]. Это, а также сходство клинических симптомов тревоги и депрессии, их генетических особенностей и общая зависимость патогенеза от стресса указывают на то, что данные патологии взаимодействуют друг с другом, а при возникновении тревоги и депрессии могут быть задействованы общие механизмы, биологические маркеры и факторы риска [52].
Анализ клинической эффективности ряда антидепрессантов (АД) и анксиолитиков (АЛ) также подтвержает взаимосвязь тревоги и депрессии, поскольку синергический терапевтический эффект при монотерапии оказывают многие препараты обоих классов, а сочетание АД и АЛ часто оказывает эффект, превосходящий сумму эффектов каждого из них в отдельности [52]. На возможную общность генеза тревоги и депресии указывают данные из области эволюционной психиатрии [47]. Немаловажным аргументом в пользу общности тревожно-депрессивного патогенеза служат обширные сведения из области экспериментальной фармакологии тревоги и депрессии, которые будут рассмотрены ниже. Таким образом, в современной биологической психиатрии необходимы новые подходы к пониманию общих механизмов возникновения тревоги и депрессии.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) – важнейший тормозный медиатор мозга, задействованный во многих процессах ЦНС, включая регуляцию эмоций, поведения, памяти и высших когнитивных функций [35,46]. Существующие клинические и экспериментальные данные позволяют допустить, что именно ГАМК может быть тем связующим звеном, нарушение которого приводит к патогенезу как тревоги, так и депрессии, их коморбидности, а также объясняет сходство симптомов и чувствительность к одним и тем же препаратам.
ГАМК, тревога и депрессия.
В течение десятилетий в психофармакологии доминировали аминергические теории патогенеза депрессии, а патогенез тревоги традиционно объяснялся дефицитом тормозных медиаторов - серотонина и ГАМК [2,3]. ГАМК-А рецептор представляет собой сложный пентамерный комплекс с множеством сайтов связывания позитивных и негативных модуляторов, включая сайты связывания ГАМК, бензодиазепинов, стероидов, алкоголя, барбитуратов, а также блокаторов хлорного ионофора [39]. Роль ГАМК и ГАМК-А рецепторов в патогенезе тревоги у человека и животных хорошо доказана и подробно обсуждается в целом ряде работ [2,35,51]. В целом, подавление ГАМКергической фукнции приводит к тревоге, а активация центральных ГАМК-А рецепторов вызывает анксиолизис [35,50].
Гораздо менее известна роль центральной ГАМК в патогенезе депрессии, хотя имеющиеся данные указывают, что участие ГАМК в механизмах возникновения депрессии очень важно. Впервые ГАМКергическая гипотеза депрессии была сформулирована в 1980 году [19] и за последние десятилетия получила значительное подтверждение в клинике [11,45,67]. В таблице 1 суммированы клинические и экспериментальные данные о влиянии депрессии на ГАМКергическую систему мозга: в целом, у человека и животных наблюдается общее снижение ГАМКергической функции при депрессии и ее восстановление под влиянием различных антидепрессантных факторов [54,67,74]. Таким образом, появляются основания полагать, что именно ГАМКергическая система может участовать как в патогенезе тревоги и депрессии [12,41], так и интеграции данных патологий в единый тревожно-депрессивный континуум (Рис. 1).
Рисунок 1. Роль ГАМК в интеграции тревожно-депрессивной патологии (гипотеза)
Основываясь на данных таблицы 1, следует ожидать, что препараты, стимулирующие ГАМКергическую систему, будут эффективны и при терапии депрессии. В таблице 2 приводятся сведения по некоторым ГАМК-активным АЛ, которые в клинике действительно проявляют выраженное антидепрессантное действие.
Таблица. 1. Влияние депрессии и антидепрессантов на ГАМКергическую систему
Клинические данные
Экспериментальные данные
При депрессии
· Снижение уровня ГАМК в плазме, спинномозговой жидкости и мозге у депрессивных больных [12,42,71]
· Снижение уровня ГАМК у крыс в гиппокампе в модели выученной беспомощности [54,67], а также в коре и аккумбенсе в модели вынужденного плавания - тесте Порсолта [11,26]. Повышение плотности ГАМК-А рецепторов в септуме у крыс в модели выученной беспомощности [40]. Повышение связывания мусцимола у крыс, устойчивых в модели поведенческого отчаяния [16]
· Снижение уровня ГАМК-активных стероидов и повышение уровня антагонистов стероидов [27,37,38,46, 62,70], в том числе у депрессивных женщин с пре-менструальным синдромом [6]
· Снижение уровня ГАМК-активных стероидов (аллопрегнанолона) в коре в модели социальной изоляции у мышей и крыс [6,62], дисбаланс уровня стероидов в мозге в модели ольфактобульбектомии у крыс [76]
· Снижение уровня пептида-ингибитора связывания диазепама в спинно-мозговой жидкости и мозге у депрессивных больных [61,65] и пациентов со смешанной тревогой и депрессией [29]
· Снижение связыванния бензодиазепинов в модели хронического стресса во фронтальной коре, гиппокампе, гипоталамусе; повышение уровня пептида-ингибитора связывания диазепама в мозге в модели хронического стресса у мышей [42]
В результате терапии не-ГАМКергическими антидепрессантами
· Повышение уровня ГАМК в коре у депрессивных пациентов [63]
· Повышение уровня ГАМК в гиппокампе у крыс в модели выученной беспомощности [40,54]
· Повышение уровня ГАМК в коре у пациентов после электросудорожной терапии [64]
· Повышение уровня ГАМК в стриаутуме, миндалине, гиппокампе и септуме у крыс [26,31]
· Восстановление уровня ГАМК-активных стероидных агонистов (аллопрегнанолона) в плазме у депрессивных пациентов [37,38,76]; повышение уровня ГАМК-активных стероидных агонистов и подавление уровня антагонистов в плазме у депрессивных пациентов после выздоровления [62]
· Повышение уровня ГАМК-активных стероидов (аллопрегнанолона) в мозге у крыс [62]
· Аналоги ГАМК и препараты, влияющие на метаболизм ГАМК:
Тиагабин [67], Бета-фенил-ГАМК [43], Габапентин [24, 28, 67], Аминооксиуксусная кислота [25, 53] (Также оказывает нормотимическое действие [48]), Вигабатрин [8, 60]
· Бензидазепиновые агонисты:
Диазепам, карбамазепин и окскарбазепин [5, 50, 51, 53, 56]
· Этанол [37, 38]
· Стероидные агонисты:
Прогестерон, тетрагидропрогестерон, аллопрегланолон [20] (Потенцируют действие других АД [46]).
В подтверждение ГАМКергической теории депрессии у человека, Petty и Sherman [54] впервые указали на роль ГАМК в патогенезе депрессии у животных. Впоследствие эти данные получили дальнейшее подтверждение в работах целого ряда лабораторий с использованием многочисленных животных моделей депрессии [1,40,55]. Таблица 2 суммирует сведения об антидепрессантной активности ГАМК-тропных АЛ при тестировании в различных животных моделях депрессии. Дополняя общую картину, в таблице 3 приведены данные о продепрессантных свойствах ГАМК-тропных анксиогенных препаратов у животных.
Таблица 2. Антидепрессантные эффекты ГАМК-активных анксиолитиков в экспериментальных моделях депрессии
Препараты
Модель депрессии и литература
Аналоги препараты, влияющие на метаболизм ГАМК
Вальпроат натрия
Аминооксиуксусная кислота
Вигабатрин
Гамма-винил-ГАМК
Бета-фенил-ГАМК
· Вынужденное плавание (тест Порсолта), мыши [4,21,57]; потенцирует эффекты других АД в модели вынужденного плавания, мыши [73]
· Вынужденное плавание, крысы [10,11]
· Потенцирует эффекты других АД в модели вынужденного плавания, мыши [73]
· Ольфактобульбектомия, крысы [36]
· Снимает вызванное стрессом повышение плотности бензодиазепиновых рецепторов в модели вынужденного плавания, мыши [58]
Агонисты ГАМК
ГАМК
Мусцимол
· Вынужденное плавание, мыши [4], выученная беспомощность, крысы [40,67]
· Вынужденное плавание, мыши, крысы [4,10, 57]; потенцирует эффекты АД (этанола и аллопрегнанолона) в модели вынужденного плавания, мыши [32,37,38]
Бензидазепиновые агонисты
Диазепам
Карбамазепин и др.
· Вынужденное плавание, крысы [49]; снижает мурицидную агрессию в модели ольфактобульбектомии, крысы [68]
· Вынужденное плавание и выученная беспомощность, мыши, крысы [7,34]; потенцируют эффекты других АД в модели вынужденного плавания, мыши [73]
Этанол
· Вынужденное плавание, мыши [32]; снижает депрессантное действие кокаина в модели вынужденного плавания, крысы [30]
Стероидные агонисты
Прогестерон, тетрагидро-прогестерон
Аллопрегнанолон
· Вынужденное плавание, крысы; потенцируют эффекты других АД в модели вынужденного плавания, мыши, крысы [20,62]
· Вынужденное плавание, мыши [37,62]; потенцирует эффекты других АД в модели вынужденного плавания, мыши [32]
Таблица 3. Продепрессантные эффекты ГАМК-активных анксиогенных препаратов в экспериментальных моделях депрессии
Препараты
Модель депрессии и литература
Антагонисты ГАМК
Бикукуллин
· Вынужденное плавание, выученная беспомощность, мыши, крысы [4,30,54], снижает антидепрессантные эффекты вальпроата натрия, этанола, фенгабина и мелатонина в моделях вынужденного плавания и ольфактобульбектомии у крыс и мышей [21,32,44,57]
Бензодиазепиновые инверсные агонисты
FG 7142, Ro 15-3505
Бета-карболин-3-карбоксилата (БКК) этиловый и метиловый эфиры
· Вынужденное плавание, мыши, крысы [13,69], выученная беспомощность, крысы [74]
· Вынужденное плавание, крысы [49], повышенная депрессия в моделях вынужденного плавания и подвешивания за хвост у линии мышей с врожденной повышенной чувствительностью к метиловому эфиру БКК [17]
Стероидные антагонисты
Прегненолон-сульфат
· Вынужденное плавание, мыши [59]
Блокаторы хлорного ионофора
Страницы: 1, 2
